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Introduction Les myopathies congénitales sont des maladies musculaires présentes à la naissance. Elles résultent d’anomalies sur certains gènes codifiant les protéines musculaires. La perte ou le dysfonctionnement de ces protéines entraîne, au niveau des muscles, l’apparition de caractéristiques morphologiques spécifiques, observables au microscope (biopsie). Les myopathies congénitales sont classées en fonction de ces caractéristiques morphologiques. Si, par exemple, la biopsie révèle une zone centrale claire (sans activité oxydative) dans le tissu musculaire coloré par colorant spécial, on parle de myopathie à central core congénitale).
Caractéristiques générales Le diagnostic de myopathie congénitale se porte dans le cas d’un nouveau-né hypotonique présentant des difficultés de succion, de respiration et une faiblesse musculaire généralisée. Des mouvements fœtaux réduits et une augmentation du liquide amniotique peuvent également être rapportés. Ce diagnostic est également évoqué en cas de retard moteur (tenir la tête droite, s’asseoir, marcher), principalement lorsqu’associé à une hypotonie durant la période néonatale. Certaines manifestations cliniques, telles que ptosis (chute de la paupière supérieure), visage allongé, micrognatie (maxillaire inférieur en retrait), faiblesse de la musculature faciale, palais ogival (voûte palatine élevée), muscles peu développés, présence de déformations squelettiques comme luxation congénitale de la hanche, pied-bot à la naissance et arthrogrypose (déformations articulaires multiples présentes à la naissance), suggèrent le diagnostic de myopathie congénitale. Il existe néanmoins des cas de myopathie congénitale dont les manifestations cliniques n’apparaissent qu’à l’âge adulte, sous forme de faiblesse musculaire proximale.
Incidence L’incidence des myopathies congénitales est inconnue. Sur un groupe d’enfants porteurs d’hypotonie néonatale, une biopsie musculaire réalisée avant l’âge de deux mois a permis de détecter 14% de cas de myopathies congénitales. La fréquence de chaque type de myopathie congénitale est variable. Une série de 180 cas réunis au long de 20 années, a permis d’observer la distribution suivante : myopathie némaline (20%), à central core (16%), centronucléaire (14%), multi-minicore (10%), disproportion des types de fibres (21%) et mixte (19%).
Hérédité Les myopathies congénitales sont héréditaires et, en général, à hérédité autosomique dominante (il suffit que l’un des parents soit porteur du gène ; les myopathies sont alors transmises par le père ou la mère à l’enfant, indépendamment du sexe, et le risque de transmission est de 50% à chaque grossesse), pouvant également suivre le mode de transmission autosomique récessive (les sujets naissent de parents sains, la maladie se manifeste suite à la rencontre de deux gènes mutés, l’un provenant du père, l’autre de la mère et le risque est de 25% à chaque grossesse). Le défaut génétique à l’origine de certaines myopathies congénitales, telle la myopathie à central core, est connu. Dans près de 50% des cas, il s’agit d’une mutation sur un gène du chromosome 19. Certaines myopathies congénitales, comme la myopathie némaline, peuvent présenter différents types d’hérédité, associés à des mutations de protéines musculaires distinctes.
Pronostic Il est en fait très varié. Certaines myopathies congénitales, comme la centronucléaire, peuvent se présenter soit à la naissance, sous une forme grave évoluant avec insuffisance respiratoire précoce durant la première année de vie, soit durant l’enfance, voire à l’âge adulte, avec faiblesse musculaire à prédominance proximale, de progression lente, et marche indépendante jusqu’à la 5è ou la 6è décade. Rappelons que les myopathies congénitales peuvent être associées à une cardiomyopathie (maladie du muscle du cœur) et à une hyperthermie maligne, cette dernière s’observant principalement dans les cas de myopathie à central core. L’hyperthermie maligne se caractérise par une élévation rapide et incontrôlable de la température corporelle (qui peut atteindre des valeurs de l’ordre de 44ºC), associée à une contracture musculaire diffuse, cyanose (coloration bleutée de la peau suite à diminution de l’oxygénation des tissus), acidose et fréquence cardiaque élevée. Myoglobinurie (élimination dans les urines de myoglobuline, pigment protéique du muscle), hyperkaliémie, insuffisance rénale, arythmie cardiaque et hypotension artérielle peuvent également s’observer. L’hyperthermie maligne résulte généralement d’une exposition à des agents anesthésiques.
Diagnostic La biopsie musculaire avec études histochimiques et au miscroscope électronique est fondamentale. Il convient de rappeler que certaines caractéristiques morphologiques n’apparaissent qu’avec l’âge. Il est possible que l’examen du muscle d’un bébé ne révèle que la prédominance de fibres de type I (découverte courante, mais non-spécifique des myopathies congénitales) et celui du muscle du géniteur atteint, la présence de cores centraux. Afin de faciliter le diagnostic, peuvent également être réalisés un dosage des enzymes musculaires (légèrement élevées ou normales) et une électroneuromyographie (examen mesurant l’activité électrique du muscle). L’étude génétique n’est pas encore disponible en pratique clinique.
Principales myopathies congénitales Génétique Hérédité autosomique dominante à pénétrance variable. Dans environ 80% des cas, la myopathie à central core est liée à des mutations généralement situées sur le bras long du chromosome 19. Des mutations sur le même gène ont également été associées à d’autres types de myopathie congénitale (à cores et bâtonnets, central core et hyperthermie maligne, et central core avec corps d’inclusion de type empreintes digitales). Manifestations cliniques Formes néonatales : hypotonie, retard des acquisitions, faiblesse diffuse, avec atteinte faciale discrète, absence des réflexes profonds. Formes tardives : degrés variables de faiblesse musculaire proximale, le sujet pouvant rapporter des crampes et une intolérance à l’effort. Les enzymes musculaires sont normales ou peu élevées. Electroneuromyographie L’électroneuromyographie peut être normale ou révéler un aspect myopathique ou neurogénique. Biopsie musculaire Au microscope optique, la structure générale du
muscle s’avère préservée et des zones
arrondies bien délimitées apparaissent, avec absence
d’activité enzymatique oxydative, sur presque toute
l’extension de la fibre musculaire de type I.
Myopathie Némaline Génétique Hétérogénéité génétique (divers types d’hérédité). La myopathie némaline est liée à diverses mutations sur des gènes situés sur les chromosomes 21, 9 et 19. Manifestations cliniques Forme néonatale : mouvements fœtaux réduits, polyhydramnios (excès de liquide amniotique) hypotonie, insuffisance respiratoire, faiblesse faciale et déformations articulaires présentes à la naissance. Forme infantile classique : hypotonie, retard du développement moteur, face allongée et inexpressive, ptosis (chute de la paupière supérieure), palais ogival, scoliose (déviation latérale de la colonne vertébrale), rétraction des tendons et, rarement, cardiomyopathie (maladie du muscle du cœur). Forme adulte : insuffisance respiratoire par faiblesse du diaphragme (muscle qui sépare le thorax et l’abdomen et participe à la respiration) et altérations orthopédiques. Forme bénigne : faiblesse musculaire diffuse. Biopsie Musculaire Microscope optique :
présence de bâtonnets subsarcolemmiques, intermyofibrillaires
ou intranucléaires. Mis en évidence par coloration
au trichrome de Gomori, ces bâtonnets apparaissent comme
des structures rouges, brillantes et allongées. Ils sont
présents dans les fibres de type I ou dans les deux types.
La quantité de bâtonnets dans différents muscles
peut varier et n’a aucun rapport avec la gravité
du tableau clinique.
Myopathie Centronucléaire Hérédité Autosomique dominante.
Ophtalmoparésie (paralysie oculaire partielle), hypertrophie des mollets, altérations cognitives et douleur. Electroneuromyographie Décharges pseudomyotoniques (avec déclenchement et arrêt brusque sur le tracé).
Centralisation nucléaire (35 à 90% des fibres), en général noyaux uniques, rarement multiples, taille de la fibre proche de la normale, cytoplasme périnucléaire peu abondant, disposition rayonnante.
Myopathie myotubulaire Génétique Mutation sur le chromosome 28. Il existe environ 141 mutations décrites. Manifestations Cliniques Forme néonatale grave : polyhydramnios, décès néonatal, hypotonie grave, mouvements rares, luxation de la hanche, ophtalmoparésie, faiblesse faciale. Possibles complications hépatiques, endocrinales et hématologiques (sphérocytose). Des hétérozygotes peuvent être asymptomatiques ou présenter une faiblesse musculaire des ceintures (pelvienne et scapulaire), faiblesse faciale, dysarthrie et cyphoscoliose. Biopsie Musculaire Fibres musculaires immatures, petites, arrondies, avec grand
noyau central. Disproportion entre les types de fibres Hérédité Non définie. Manifestations cliniques Hypotonie, retard du développement moteur, face allongée et altérations orthopédiques multiples précoces et graves. La maladie n’est pas progressive. Biopsie Musculaire Il existe deux types de fibres musculaires squelettiques (fibres qui forment les muscles) : les fibres à contraction lente (Type I) et les fibres à contraction rapide (Type II). En cas de disproportion entre les types de fibres, prédomine le type I (80%). Hérédité Autosomique récessive Formes Précoces et tardives. Manifestations cliniques Des études réalisées sur des séries de cas permettent de dégager quatre types différents :
Bioposie Musculaire Microscope optique : multiples zones
peu colorées, avec extension longitudinale de la fibre.
Atteinte des fibres de type I et II. Diverses autres myopathies congénitales, plus rares, touchant des familles isolées, ont été décrites.
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