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Maladies Métaboliques Affectant le Cerveau
Introduction Les maladies métaboliques résultent d’erreurs innées du métabolisme et font l’objet de recherches dans une branche spécifique de la génétique, la biochimie génétique. Un traitement existe déjà pour certaines d’entre elles et la réponse varie en fonction de la maladie et de la capacité du praticien et de la famille à s’occuper de l’enfant. Dans la majorité des cas, on ne dispose pas encore de thérapeutique efficace. Le traitement se limite alors à offrir à l’enfant un appui clinique et des mesures visant à améliorer sa qualité de vie. Ces maladies peuvent avoir des répercussions directes sur le système locomoteur (comme les maladies de surcharge lysosomale, à l’origine, par exemple, de restrictions articulaires et de déformations du squelette), ou indirectes, par des lésions du cerveau entraînant des troubles moteurs. Les erreurs métaboliques qui affectent le système nerveux central (cerveau et moëlle épinière) sont classées en groupes et sous-groupes (Tableau 1). La classification aide à la compréhension des divers sous-groupes de maladies, dont chacun constitue, en termes de raisonnement clinique, une « unité nosologique ». L’identification de chacune des maladies composant ces « unités nosologiques » est faite non pas sur la base de ses caractéristiques cliniques, généralement non spécifiques, mais à partir d’investigations en laboratoire permettant d’établir le diagnostic en fonction des altérations biochimiques observées. Les sous-groupes sont nombreux et le nombre de désordres connus très important. L’approche clinique est très différenciée et la majorité de ces maladies est d’incidence rare, ce qui n’est pas sans poser de problèmes pour l’établissement du diagnostic.
DESORDRES DU METABOLISME INTERMEDIAIRE Les aminoacidopathies sont des troubles du métabolisme des aminoacides causés par le mauvais fonctionnement d’un enzyme impliqué dans la conversion d’un aminoacide en un autre ou dans la voie catabolique de cet aminoacide. Il en résulte une augmentation de la concentration du précurseur situé avant le blocage de la voie métabolique et une diminution de la concentration du produit après le blocage. Les mécanismes de production des maladies peuvent être dûs à l’accumulation de substrat ou à l’absence du produit. La Figure 1 montre les voies métaboliques de la phénylalanine et de la tyrosine, qui illustrent ces mécanismes. Dans le cas de la phénylcétonurie, la pathogénie se doit tant à l’excès de substrat (phénylalanine) qu’à l’absence de mélanine (absence du produit).
Phénylcétonurie (PKU) Il existe deux formes pathogènes d’hyperphénylalaninémie, dénommées collectivement phénylcétonurie. La forme classique est déterminée par le déficit en enzyme phénylalanine hydroxilase (PAH) et la forme ‘maligne’ par un défaut du cycle du BH4 (tétrahydrobioptérine), cofacteur de PAH (1 à 3% de tous les cas de PKU). Dans l’hyperphénylalaninémie bénigne persistante, les niveaux plasmatiques de phénylalanine n’entraînent pas l’apparition de symptomatologie clinique et les porteurs de ce type de phénylcétonurie n’ont généralement pas besoin de traitement. Toutefois, la grossesse d’une personne porteuse d’hyperphénylalaninémie constitue un risque, car les niveaux de phénylalanine atteints dans les tissus fœtaux peuvent causer des lésions cérébrales (embryopathie toxique). Ainsi, des mères atteintes d’hyperphénylalaninémie, dont certaines ont une intelligence normale, ou d’hyperphénylalaninémie bénigne persistante, donnent naissance à des enfants non porteurs d’erreur métabolique, mais de cardiopathie, microcéphalie et retard mental. La prévention de l’embryopathie toxique consiste en un régime alimentaire pauvre en phénylalanine, afin de maintenir les niveaux plasmatiques de l’aminoacide entre 4 et 6mg/dl (certains auteurs préconisent des niveaux encore inférieurs), trois mois avant la conception et durant toute la grossesse. L’absence de contrôle métabolique durant la période gestationnelle, même sur de courtes périodes, peut faire courir au fœtus le risque de naître avec des malformations. Dans les formes pathogènes, les enfants naissent cliniquement normaux, mais peuvent, dès les premiers mois, présenter un retard du développement psychomoteur et un trouble de la pigmentation : les enfants tendent à avoir la peau, les cheveux et les yeux plus clairs que les autres membres de leur famille. Ils peuvent présenter une irritabilité exacerbée, des vomissements fréquents et, dans 25% des cas, des crises convulsives, pouvant se manifester, chez les enfants en bas âge, par des spasmes en flexion. Chez les enfants plus grands, microcéphalie, retard mental et hyperactivité sont fréquents. Une augmentation du tonus musculaire et d’autres altérations liées à une lésion des voies nerveuses responsables du déclenchement des mouvements volontaires peuvent également se présenter. Dans les formes ‘malignes’, les altérations neurologiques sont plus graves que dans les formes classiques et se manifestent principalement par un trouble du tonus musculaire. D’une façon typique, l’urine des enfants porteurs de phenylcétonurie non traitée a une odeur particulière (décrite comme celle des nids de souris), cette observation ne concernant toutefois qu’un certain pourcentage de patients. Examens Complémentaires
Traitement
Pronostic Les enfants diagnostiqués et traités précocement présentent un développement cognitif normal, mais certains conservent une hyperactivité ou d’autres types de troubles du comportement.
Homocystinurie L’homocystinurie est causée par au moins deux déficits enzymatiques. L’aspect clinique est le même, chaque type présentant toutefois des variantes. Les manifestations les plus constantes sont le retard mental et le biotype marphanoïde (stature élevée avec membres longs et maigres), éventuellement augmentation du tonus musculaire, convulsions et troubles psychotiques. Dans les cas de déficit en cystathionine bêta-synthase, le type le plus fréquent, la formation de thrombi veineux comme artériels est courante, des accidents vasculaires cérébraux multiples pouvant être cause d’hémiplégie ou d’autres syndromes neurologiques. La seconde forme la plus fréquente provient du déficit en méthylénotétrahydrofolate réductase et peut occasionner une anémie mégaloblastique (grands globules rouges). Examens Complémentaires
Traitement
Maladies de surcharge lysosomale Les maladies lysosomales sont causées par des déficits enzymatiques spécifiques résultant de dépôt anormal de substrats normaux ou de leurs produits cataboliques dans les lysosomes (particules cytoplasmatiques composant l’appareil digestif des cellules). Les principales altérations sont : opacification de la cornée, cyphose thoraco-lombaire, épaississement des poignets et des bras, augmentation du volume du foie, retard mental, régression neurologique, petite taille, mégaencéphalie, traits faciaux grossiers, abdomen protubérant et dysostose multiple (mauvaise ossification). En fonction du type de MPS, il peut ou non y avoir retard mental et régression neurologique ou opacification de la cornée. Les types de mucopolysaccharides (glycosaminoglycanes) excrétés sont mis en évidence par une chromatographie de mucopolysaccharides urinaires et varient en fonction du type de MPS (Tableau 2).
À la naissance, les enfants ne présentent pas les altérations cliniques décrites, mais une atteinte progressive variable apparaît au bout de quelques mois, ainsi qu’un tableau clinique spécifique, en fonction du déficit enzymatique et de la forme de la maladie. Le retard mental s’observe principalement dans les syndromes de Hurler, Hunter (héritage lié au chromosome X), Sanfilippo et MPS VII. L’enfant porteur du syndrome de Scheie a généralement un développement cognitif normal. Dans le syndrome de Maroteaux-Lamy, les altérations cliniques peuvent varier et aucun cas de perte cognitive n’a été détecté. Parmi les maladies métaboliques qui affectent le système nerveux central, les plus souvent prises en charge au SARAH sont les MPS. Examens Complémentaires
Traitement La greffe de moëlle osseuse, bien qu’encore considérée comme expérimentale pour le traitement des mucopolysaccharidoses, donne de bons résultats pour la MPS VI (Maroteau-Lamy). L’indication de cette modalité thérapeutique dans les autres types de MPS est controversée.
Sphingolipidoses Désordres du métabolisme des sphingolipides On distingue trois types : A, B, C. Les deux premiers se caractérisent par un déficit en sphingomyélinase occasionnant une surcharge en sphingomyéline et autres lipides du système phagocytaire mononucléé, présent dans divers tissus, y compris le cerveau. Le type C se doit à une erreur du transit du cholestérol exogène, associée à l’accumulation intracellulaire de cholestérol non estérifié. Dans ce cas, l’activité de la sphingomyélinase est normale. Les premiers symptômes de la maladie de Niemann-Pick de type A apparaissent vers l’âge de trois à neuf mois et se caractérisent par une augmentation importante du volume de la rate et du foie et un retard du développement psychomoteur. La progression de la maladie entraîne convulsions, régression psychomotrice et élévation du tonus musculaire. Le type B se présente de façon variable au niveau du phénotype. Le diagnostic est généralement suspecté durant l’enfance, en raison de l’augmentation de volume de la rate et du foie. Chez la majorité des sujets porteurs de ce type de pathologie, l’atteinte neurologique est légère, voire absente. Le type C se caractérise par un tableau clinique varié : paralysie des nerfs moteurs oculaires, déficit de l’équilibre et incoordination non progressifs, mouvements involontaires et troubles cognitifs. Il se manifeste à la fin de l’enfance et, aux symptômes décrits ci-dessus, peuvent également s’associer une diminution du tonus, un retard du développement psychomoteur, une maladie hépatique néonatale ou des pertes cognitives chez l’adulte. Examens Complémentaires
Maladie de Gaucher Cette maladie se caractérise par un dépôt de cérébrosides sur les tissus atteints, secondaire à un déficit en glycocérébrosidase. Elle se présente sous trois formes cliniques : chronique non neuropathique (Type 1), aiguë neuropathique (Type 2) et subaiguë neuropathique (Type 3), se caractérisant toutes par une augmentation de volume de la rate et du foie, des lésions osseuses et, occasionnellement, d’autres organes. Le Type 1 est le seuI qui ne présente pas d’atteinte du système nerveux central (cerveau et moëlle épinière). Des altérations hématologiques (thrombocytopénie, anémie, plus fréquemment) sont généralement présentes dans tous les types et peuvent être les premières manifestations de la maladie de Gaucher. Pour le Type 1, l’âge au début de la maladie et la gravité de celle-ci sont variables, l’affection pouvant être asymptomatique ou se présenter sous forme de cytopénie périphérique (anémie et diminution des plaquettes et des globules blancs, non fréquente), d’augmentation de la rate et du foie associée à des examens de la fonction hépatique anormaux, et de lésions osseuses pouvant occasionner des fractures pathologiques. Pour le Type 2, l’âge du début de la maladie et son évolution sont hétérogènes. On distingue deux formes : l’une à début précoce l’autre à début tardif. En général, l’augmentation du volume du foie est géante. La maladie se traduit par des anomalies des mouvements du globe oculaire, augmentation du tonus musculaire, convulsions et, occasionnellement, mouvements involontaires. Le Type 3 présente un degré de gravité intermédiaire entre les deux types précités. L’atteinte neurologique est plus tardive et moins grave que pour le Type 2. Elle peut se déclarer dès le premier mois de vie ou durant l’adolescence, généralement sous forme d’une augmentation du volume de la rate et du foie. Chez approximativement la moitié des enfants, le tableau neurologique se manifeste dans les dix premières années, souvent par des troubles des mouvements du globe oculaire, le trouble de l’équilibre et l’incoordination pouvant apparaître plus tardivement. Examens Complémentaires
Traitement Un traitement endoveineux par bêta-glucosidase de substitution est utilisé depuis peu. Les résultats sont apparemment bons pour le Type 1. Le prix du produit est toutefois assez élevé.
Leucodystrophie Métachromatique La leucodystrophie métachromatique est une maladie autosomique récessive causée par un déficit en arylsulfatase A (cérébroside-sulfatase). Le terme « monochromatique » provient du fait que le matériel lipidique intracellulaire accumulé se colore en marron sous l’effet du bleu de toluidine (colorant utilisé pour les examens histologiques). Les altérations produites par la forme infantile de la maladie se manifestent généralement vers l’âge d’un an et demi à deux ans, consistant, initialement, en des anomalies de la marche, une diminution des réflexes profonds et du tonus musculaire. Au fur et à mesure de l’évolution de la maladie, apparaissent perte cognitive et augmentation du tonus musculaire. On distingue également les formes juvénile et adulte de la maladie, dont l’évolution est plus lente et les manifestations variables, en fonction du type. Les formes juvéniles se caractérisent par une hétérogénéité clinique, un début entre 4 et 12 ans, des difficultés cognitives, déficit de l’équilibre et incoordination, mouvements involontaires, atrophie du nerf optique et augmentation du tonus musculaire dans les quatre membres. La forme adulte débute à la puberté et son évolution est marquée par des pertes cognitives, psychose, trouble de l’équilibre et incoordination et anomalies de mouvements dans les quatre membres avec augmentation du tonus musculaire. Une autre forme, rare, de la leucodystrophie métachromatique est causée non pas par le déficit en arylsulfatase A, mais en protéine activatrice du cérébroside (SAP-1). Le tableau clinique ne diffère pas de celui de la forme juvénile. Le patient peut présenter un déficit en arylsulfatase A, sans développer la leucodystrophie métachromatique, en raison de la présence d’allèles mutants réduisant l’activité de l’enzyme (allèles de pseudo-déficit en arylsulfatase A). L’activité enzymatique peut se superposer à celle d’individus porteurs de leucodystrophie métachromatique, si homozygose. On estime relativement élevée la fréquence de cet allèle dans la population en général. Examens complémentaires
Gangliosidoses Les gangliosidoses sont des sphingolipidoses dans lesquelles se trouvent des gangliosides en grandes quantités, principalement dans le système nerveux central.
Gangliosidose GM1 Se présente sous trois formes, toutes causées par le déficit enzymatique en bêta-galactosidase acide (gènes alléliques). Type 1 (forme infantile) Le tableau clinique rappelle celui de la maladie de Hurler, raison pour laquelle cette affection fut longtemps connue comme pseudo-Hurler. Des altérations comme infiltration de la face et des extrémités, bosse frontale, hypertrophie des gencives et de la langue peuvent exister à la naissance. L’augmentation du foie apparaît généralement après l’âge de six mois. Il y a un retard important du développement psychomoteur avec postérieure régression neurologique et les déformations squelettiques sont similaires à celles du syndrome de Hurler (cyphoscoliose thoracolombaire, hypoplasie des vertèbres et épaississement des os longs, entre autres). Le ‘startle reflex’ (réflexe de sursaut) est habituellement présent et un tableau convulsif apparaît dès le sixième mois. Type 2 (forme juvénile) Les symptômes débutent plus tard, en général par un déficit de l’équilibre et une incoordination, vers l’âge de 12 mois. L’évolution de la maladie est plus lente et les altérations squelettiques sont plus discrètes que pour le Type 1. Type 3 (forme adulte) Débute à l’adolescence ou à l’âge adulte. Présentation clinique variable : dysarthrie (difficulté à articuler les mots), mouvements involontaires ou tableau de dégénération spinocérébellaire (tonus musculaire augmenté, déficit de l’équilibre et incoordination), généralement décrite comme atypique. La maladie progresse lentement, parfois sur plusieurs années. Examens Complémentaires
Maladie de Tay-Sachs (Gangliosidose GM2, variante B; forme infantile) Déficit en hexosaminidase A. Héritage autosomique récessif. Les altérations cliniques se manifestent dès les premiers mois de vie, le ‘startle reflex’ (réflexe de sursaut) et l’irritabilité étant les symptômes les plus précoces. L’enfant présente une diminution du tonus musculaire et n’évolue pas sur le plan des acquisitions motrices et cognitives. Les symptômes neurologiques progressent rapidement. La présence d’une tache couleur cerise sur la rétine est caractéristique et peut se rencontrer également dans d’autres types de sphingolipidoses. Toutefois, l’absence de tache n’exclut pas le diagnostic, car celle-ci peut apparaître plus tardivement au cours de l’évolution de la maladie. Il existe une variante de la maladie de Tay-Sachs, dite variante B1. L’activité de l’hexosaminidase A est normale lorsque l’on utilise le substrat non sulfaté (utilisé normalement par les laboratoires spécialisés), mais résiduelle (activité égale à zéro ou presque) lorsque l’on utilise le substrat sulfaté (MUGS). Le phénotype peut être de type infantile tardif ou adulte. Examens Complémentaires Le diagnostic est confirmé par dosage des hexosaminidases, qui met en évidence le déficit en hexosaminidase A.
Maladie de Sandhoff (Gangliosidose GM2, variante 0) Déficit en hexosaminidases A et B. Héritage autosomique récessif. Sur le plan clinique, il ne se distingue pas du déficit en hexosaminidase A. Examens Complémentaires Le diagnostic est confirmé par dosage des hexosaminidases, qui met en évidence le déficit en hexosaminidase A comme B.
Déficit en Activateur du Ganglioside GM2 (variante AB) Cette forme est causée non pas par un déficit en hexosaminidases, mais par l’absence de facteur activateur GM2. Incidence très rare. Seule la forme infantile a jusqu’à présent été décrite. Sur le plan clinique, elle ne se distingue pas des autres gangliosidoses GM2. Examens Complémentaires
Glycogénoses Les glycogénoses se caractérisent par une accumulation de glycogène dans plusieurs tissus, en raison du déficit ou de l’absence d’activité enzymatique spécifique. On en connait plus de dix formes, la majorité étant à héritage autosomique récessif. La cause des altérations cliniques durant la première année est fondamentalement l’hypoglycémie. Les convulsions sont fréquentes. Il peut se produire un retard du développement psychomoteur, en général associé à une acidose métabolique. Certaines manifestations comme retard du développement somatique, faiblesse musculaire et augmentation du volume du foie s’observent presque toujours. Il est fréquent que l’histoire suggère par ailleurs une acidose de degré variable, pouvant être associée à une acidémie lactique. L’atteinte du cerveau est généralement secondaire à l’hypoglycémie et occasionnelle, sauf dans la Maladie de Pompe, où l’accumulation de glycogène affecte également le système nerveux central, principalement la moëlle épinière et le tronc cérébral. Examens Complémentaires Les examens que nous citons ci-après n’autorisent pas à établir le diagnostic de glycogénose, mais contribuent à définir la glycogénose sur laquelle devront porter les recherches. En général, on procède d’abord à une biopsie du foie ou musculaire, en fonction de la symptomatologie présentée par l’enfant, afin de mettre en évidence une accumulation de glycogène. Si celle-ci se vérifie, on procède, en vue de classer la glycogénose, aux examens suivants :
DESORDRES DU METABOLISME DU CUIVRE ET DES PURINES Ce désordre n’est pas, contrairement à ce que l’on pensait antérieurement, causé par le déficit ou l’absence de céruloplasmine, une protéine de transport du cuivre. La maladie de Wilson se caractérise par un dépôt anormal de ce métal dans les tissus, avec dégénération principalement du foie et des ganglions de la base (noyaux situés au centre du cerveau et liés au contrôle des mouvements). L’héritage est autosomique récessif. Les aspects cliniques sont très variables. Les altérations hépatiques peuvent précéder les symptômes neurologiques, principalement chez les enfants de moins de cinq ans. Lorsque la maladie débute tardivement, vers l’âge de dix ans, elle se manifeste par des mouvements involontaires, dysarthrie (difficulté pour articuler les mots), rigidité des membres et incoordination motrice. L’anneau cornéen de Kayser-Fleischer (pigmentation en forme d’anneau autour de l’iris) est un signe pathognomonique. Il peut s’observer à l’œil nu ou au travers d’une lampe à fente et se rencontre chez tous les patients présentant des manifestations neurologiques. L’évolution de la maladie peut être aiguë, mais elle est généralement lente et progressive. Des troubles du comportement peuvent s’observer durant des mois ou des années, même en l’absence d’altérations hépatiques ou neurologiques. Parmi les autres symptômes, citons les crises hémolytiques aiguës, douleurs articulaires, calculs rénaux, maladie pancréatique, cardiomyopathie et hypoparathyroïdisme. La maladie de Wilson n’est pas, comme on le pensait autrefois, une cause de retard mental. Examens Complémentaires
Traitement
Pronostic Les enfants présentant des altérations purement hépatiques répondent généralement bien au traitement, à condition de n’avoir pas encore développé de cyrrhose. Environ 50% des enfants souffrant de troubles neurologiques répondent de manière satisfaisante. Les enfants souffrant de troubles hépatiques et neurologiques associés ont un mauvais pronostic. L’objectif du traitement est d’éliminer le cuivre des tissus ou de prévenir son accumulation chez les patients n’ayant pas encore développé les signes de la maladie. Le dépistage familial pour la recherche d’homozygotes doit donc être fait immédiatement et le traitement commencé, même chez les sujets asymptomatiques.
Syndrome de Lesch-Nyhan Déficit en hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT), une enzyme active dans le métabolisme des purines. Il en résulte une augmentation importante de la production d’acide urique, entraînant diverses complications dues à l’augmentation du taux d’acide urique dans le sang. Héritage lié au chromosome X. Les enfants sont apparemment normaux à la naissance mais, au cours des premiers mois, présentent des vomissements et éliminent dans l’urine des cristaux de couleur orange-marron. Durant la première année se produisent une diminution du tonus musculaire et une régression psychomotrice. À la fin de la première année ou au début de la seconde, la diminution du tonus musculaire cède le pas à des mouvements involontaires. Avec l’évolution de la maladie se produit une augmentation du tonus musculaire et, à ce stade, les mouvements involontaires deviennent progressivement moins évidents. Entre deux et quatre ans, et parfois plus tard (jusqu’à 16 ans), s’observe une tendance à l’automutilation (l’enfant se mord les lèvres et la pointe des doigts au point d’occasionner une perte de tissu), qui, bien que caractéristique de la maladie, est absente chez 15% des patients. Examens Complémentaires
Traitement
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